Newsletter N°4

MALADIE D’ALZHEIMER
L’actualite de
la recherche

Synonyme d’espoir pour les familles dont l’un des proches est atteint de la maladie d’Alzheimer, la recherche progresse chaque jour mais les résultats efficients chez l’Homme prendront certainement encore plusieurs années.

Quelles sont les pistes sur lesquelles travaillent actuellement les équipes de chercheurs ? Pourquoi certains essais cliniques ont-ils récemment été abandonnés ? Découvrez, dans cette nouvelle newsletter, un éclairage sur les dernières avancées de la recherche. 

Alzheimer et protéine Prion

En cette fin d’année 2012, la communauté scientifique se passionne
pour un nouveau modèle physiopathologique de la maladie d’Alzheimer suite à une publication du Prix Nobel, Stanley Prusiner, élaborateur de la théorie de la protéine prion.

Qu’est-ce qu’une protéine Prion ?

Prion pour proteinaceous infectious only particle soit, particule protéique infectieuse. Un prion est une protéine capable de modifier une protéine normale pour la rendre à son tour pathologique. Elle peut ainsi se propager comme une particule infectieuse telle une bactérie, un virus ou encore un parasite. Jusqu’ici on ne connaissait qu’une seule protéine prion à l’origine d’une pathologie humaine, la protéine PrPsc impliquée dans la maladie de Creutzfeld-Jacob.

Quel lien avec la maladie d’Alzheimer ?

Dans son article publié en juin dernier, l’équipe de Stanley Prusiner rapporte des résultats intéressants. En injectant de la protéine A-bêta extraite de cerveaux de souris malades à des souris saines, les chercheurs ont induit la propagation de la protéine A-bêta chez ces dernières.

Parallèlement, la protéine Tau pourrait elle aussi avoir le même comportement. Sa progression d’une cellule à une autre ayant déjà été observée. L’hypothèse émergeante serait donc que des protéines A-bêta et Tau pathologiques, c’est-à-dire sous la « forme prion » remplaceraient progressivement les protéines normales et seraient à l’origine des dysfonctionnements majeurs menant à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont encore de nombreux challenges à relever pour confirmer l’hypothèse des protéines prions dans les maladies neuro-dégénératives.
 

Quelles conséquences ?

L’hypothèse de protéines de type prion dans la maladie d’Alzheimer apporterait des éléments de réponse à plusieurs observations. Notamment la propagation cellule à cellule des lésions et le temps relativement long nécessaire à l’installation de la maladie. Cette approche pourrait apporter un nouveau souffle aux travaux de recherche visant à mieux connaître les mécanismes d’apparition et de développement de la maladie d’Alzheimer.

De plus, la maladie d’Alzheimer pourrait ne pas être la seule pathologie concernée par ce modèle. D’autres maladies neurodégénératives telles que la maladie de Huntington ou les démences fronto- temporales... pourraient être liées à l’accumulation de protéines sous leur forme prion.

Les chercheurs ont encore de nombreux challenges à relever pour confirmer l’hypothèse des protéines prions dans les maladies neuro-dégénératives. Des nouvelles expériences à mettre en œuvre et des mécanismes à disséquer pour mieux comprendre et espérer traiter voire prévenir la maladie.
Avec nos sincères remerciements au Dr Marc Dhenain (URA CEA CNRS 2210 / MIRCen - Fontenay-aux- Roses ; lauréat de l’appel à projets Sciences Médicales 2012 de France Alzheimer) pour sa relecture critique de cet article.

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Protéines A-bêta et Tau, quèsaco ?

Les protéines A-bêta et Tau sont les deux protéines dont le dysfonctionnement est à l’origine des lésions cérébrales caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.

La première étant le principal constituant des plaques amyloïdes qui envahissement progressivement le cerveau. Les secondes formant les dégénérescences neurofibrillaires, formations se retrouvant à l’intérieur des neurones et perturbant leur fonctionnement.

Les difficultés des essais cliniques autour de l’immunothérapie

Parmi les pistes thérapeutiques les plus prometteuses dans la maladie d’Alzheimer, on compte l’immunothérapie. Cette approche consiste à stimuler le système immunitaire du patient pour que des anticorps spécifiques détruisent les plaques amyloïdes. Les attentes sont énormes, mais malgré des données très encourageantes chez la souris, les résultats chez l’Homme tardent.

Les derniers essais cliniques de 2012

Cet été, deux anticorps (a visée thérapeutique) étaient en phase finale d’étude clinique (Phase III, dernière étape avant une demande d’autorisation de mise sur le marché) : le bapineuzumab et le solanezumab.

En septembre dernier, lors du congrès de la Fédération Européenne des Sociétés de Neurologie (EFNS) à Stockholm (Suède), les représentants de grands laboratoires annonçaient que le bapineuzumab n’avait eu aucun effet cliniquement décelable chez les patients ayant une maladie d’Alzheimer avérée. Les espoirs s’étaient alors reportés sur le solanezumab, le second anticorps en cours d’évaluation pour un traitement de la maladie..

Malheureusement, au mois d’août, ils annonçaient des résultats décevants.

Des efforts à poursuivre

Néanmoins, plusieurs experts internationaux s’accordent sur le fait que la stratégie de l’immunothérapie pour « nettoyer » le cerveau du peptide A-bêta, dont l’accumulation forme progressivement les plaques amyloïdes, ne doit pas être abandonnée.

En effet, ce traitement a démontré un effet sur les plaques (diminution) dans des modèles animaux mais aussi chez l’homme dans des études post-mortem. Il reste à établir l’impact clinique de cet effet, si la cible plaque amyloïde est la bonne et à quel moment de la maladie, elle l’est.

Par ailleurs, le bapineuzumab, bien qu’il n’ait pas démontré d’effets cliniques chez les patients traités a modifié des résultats biologiques de façon intéressante avec, chez les patients traités, une amélioration des résultats de l’imagerie cérébrale (diminution du marquage A-bêta au PET-scan) et une diminution de la quantité de protéine Tau phosphorylée dans le liquide céphalo-rachidien. Ceci est insuffisant mais encourageant quant à l’action de la molécule.

Parallèlement, une analyse secondaire des résultats des essais menés avec le solanezumab a démontré un ralentissement statistiquement significatif du déclin cognitif chez les patients au stage léger de la maladie.

Les chercheurs vont donc poursuivre leurs travaux, notamment en proposant des traitements à base d’anticorps à des patients à des stades très précoces de la maladie voire à des patients asymptomatiques dont les conditions de recrutement sont en réflexion. Ainsi l’intérêt d’administrer ces traitements, à un stade plus précoce de la maladie va être évalué via de nouveaux essais cliniques.
Plusieurs experts internationaux s’accordent sur le fait que la stratégie de l’immunothérapie pour "nettoyer" le cerveau du peptide A-bêta n’est pas à abandonner.
 

Vers un futur vaccin ?

Les laboratoires Eli Lilly sont actuellement en discussion avec les autorités sanitaires américaines au sujet des conditions d’une éventuelle mise sur le marché du solanezumab. Mais cela pourrait prendre encore plusieurs années, le cas échéant.

Parallèlement, d’autres voies de recherche progressent notamment les stratégies de neuroprotection, d’amélioration de la transmission synaptique... et aussi une autre approche d’immunothérapie : la vaccination. Le potentiel du vaccin thérapeutique a été démontré depuis 1999 avec le vaccin AN1792 des laboratoires Elan & Wyeth.

Chez les patients ayant répondu positivement à la vaccination, une diminution de la quantité de protéine Tau anormale dans le liquide céphalorachidien avait été observée et cette dernière s’accompagnait d’une réduction du déclin fonctionnel. Malheureusement l’essai a dû être interrompu suite à des effets secondaires trop importants.

Un nouveau candidat vaccin (CAD106 des laboratoires Novartis) est actuellement à l’étude. Les premiers tests ont prouvé sa tolérance par les patients. Des essais plus importants (phase 2) devront maintenant démontrer son intérêt thérapeutique avant des études potentielles de plus grande ampleur.
Avec nos sincères remerciements au Dr Catherine Thomas-Anterion (CHU et CMRR de St-Etienne, membre du Conseil Scientifique Sciences Médicales de France Alzheimer) pour sa relecture critique de cet article.

Actualités

Projets de recherche

La recherche en chiffres

En avril 2012, 103 essais cliniques concernant la maladie d’Alzheimer étaient dénombrés en France (d’après l’Observatoire national de la recherche sur la maladie d’Alzheimer).

Zoom sur deux projets soutenus par France Alzheimer en 2012

Chaque année, France Alzheimer attribue plus d’une dizaine de bourses de recherche à des équipes scientifiques multidisciplinaires. En 2012, ce sont douze projets en sciences médicales et en sciences humaines et sociales qui ont été sélectionnés par l’expertise rigoureuse des deux conseils scientifiques de France Alzheimer. Retour sur deux coups de cœur parmi les lauréats.

Mieux connaître le rôle des aidants informels

Les évolutions démographiques et sociales observées ces dernières années ont modifié la composition et la disponibilité des familles à l’égard de leurs proches en situation de perte d’autonomie. Pour autant, les aidants informels (proches, entourage et voisins) demeurent les acteurs majeurs de la prise en charge des personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer ou de maladies apparentées.

Très souvent, leur implication les conduit à faire face à des situations d’isolement et de vulnérabilité socio-économiques, doublées de répercussions sur leur état de santé physique, affectif et psychologique. Pourtant incontournable dans les faits, la contribution des aidants est bien moins facilement repérable dans les comptes de la dépendance et sa reconnaissance économique reste implicite.

La question des aidants, des limites de l’appui que l’on peut prendre sur eux dans l’accompagnement d’une personne malade, des besoins spécifiques que la situation d’aidant entraîne peut contribuer à éclairer les pouvoirs publics. Non seulement sur les déterminants sociaux de l’entrée en situation d’aidant mais aussi sur les moyens d’aider les aidants dans une optique également préventive et pas seulement dans une visée instrumentale.

Le projet de recherche proposé par le docteur Alain Paraponaris, docteur en sciences économiques à l’INSERM - IRD, université d’Aix Marseille vise à contribuer à une meilleure (re)connaissance des aidants informels de malades d’Alzheimer et de l’aide qu’ils apportent et des difficultés qui lui sont liées. Qui sont ces aidants ? Quelle(s) aide(s) apportent-ils ? A quoi doivent-ils renoncer pour y parvenir ? Quel est le retentissement de l’aide apportée sur la vie sociale, familiale, économique ou professionnelle ? Ce sont les questions auxquelles cette étude entend répondre à partir des données de l’enquête nationale Handicap-Santé 2008, en croisant les regards et pour encourager la mise en place de mesures de soutien assurant une qualité de vie et des soins à la hauteur des besoins des malades d’Alzheimer et de leurs aidants.
Un projet ciblé sur la situation socio-économique des binômes aidants-aidés.
 

Etude de la propagation des pathologies Tau et amyloïdes chez un primate

La maladie d’Alzheimer est liée à l’accumulation intracérébrale de plaques amyloïdes (Aβ) et de protéines Tau anormales. Les mécanismes induisant ces lésions et leur diffusion à l’ensemble du cerveau sont encore inconnus.

L’équipe du docteur Marc Dhenain (CEA de Fontenay-aux-Roses)va démarrer l’étude de ces pathologies Tau et amyloïde dans un modèle animal original : le microcèbe murin (petit primate). A la différence des souris génétiquement modifiées très souvent utilisées pour les recherches sur la maladie d’Alzheimer, 20 à 30% des microcèbes murin âgés développent spontanément une forme de maladie d’Alzheimer.

Le projet présente un double intérêt. D’abord, il s’intéresse aux phases très précoces de la maladie, au moment où le processus s’initie. La compréhension de ces étapes et notamment des « évènements inducteurs » pourrait permettre d’identifier des pistes pour des interventions précoces que l’on peut imaginer plus efficaces chez les futurs patients. Parallèlement, les réponses seront recherchées chez le microcèbe murin. On peut faire l’hypothèse que les mécanismes physiopathologiques pourraient être plus proches de ceux existants chez l’Homme.

Focus

Interview

France Alzheimer et la recherche

Neuf bourses de recherche en sciences médicales, trois bourses de recherche en sciences humaines et sociales, 1,2 million d’euros engagés pour soutenir l’ensemble de ces travaux scientifiques, en 2012, France Alzheimer a poursuivi avec conviction son investissement en faveur de la recherche.

Un investissement financier rendu possible grâce à la générosité du public et au soutien de deux partenaires : la Fondation de France et Réunica.

Découvrez l’ensemble des projets soutenus en 2012 en cliquant ici.

Dr Tasnime Akbaraly, boursière France Alzheimer 2003-2006

Le docteur Tasnime Akbaraly est chargée de recherche à l’INSERM et consultante au sein du département d’épidémiologie et de santé publique à l’University College London. Une carrière construite au fil des ans et des projets, marquée par l’obtention d’une bourse France Alzheimer en 2003. Ce financement renouvelé pendant trois années consécutives lui a été attribué dans le cadre de la réalisation de sa thèse sur le vieillissement cérébral.

Pouvez-vous revenir en quelques mots sur votre parcours et sur les raisons qui vous ont amené à répondre à l’appel à projets de France Alzheimer ?

Dr Tasnime Akbaraly : « A l’origine, je suis titulaire d’une maitrise de biochimie. A l’issue de celle- ci, j’ai souhaité changer de discipline et m’initier à la santé publique, c’est pourquoi j’ai complété ma formation en obtenant un diplôme universitaire en statistiques et sciences de la vie et un DEA en santé publique. Au cours de ce dernier, j’ai assisté à des cours d’introduction à l’épidémiologie du vieillissement cérébral qui m’ont beaucoup intéressée et qui m’ont motivée à réaliser une thèse en épidémiologie et nécessitant une bonne connaissance de la biochimie.

C’est ainsi qu’est né mon projet de thèse intitulé « Etude des facteurs biologiques nutritionnels dans le vieillissement cérébral » pour lequel j’ai reçu une bourse France Alzheimer. Sans ce financement, ma thèse n’aurait tout simplement pas pu voir le jour. La confiance que m’a accordée le conseil scientifique France Alzheimer m’a permis de faire aboutir ce projet. »

Quels étaient les objectifs de la thèse pour laquelle vous avez obtenu ce financement ?

Dr Tasnime Akbaraly : « L’enjeu principal était d‘étudier si des éléments biologiques impliqués dans les processus du « stress oxydant » étaient associés au vieillissement cérébral et aux performances cognitives. Pendant trois ans, mon travail d’école a ainsi porté sur deux nutriments aux propriétés « anti-oxydantes » : le sélénium (contenu essentiellement dans les poissons, les fruits de mer en Europe) et les caroténoïdes (apportés communément par la consommation de fruits et légumes).

L’objet de l’étude était d’étudier les associations entre ces deux éléments biologiques et le risque de mortalité et de déclin des fonctions cognitives. »

Quelles sont aujourd’hui vos perspectives ?

Dr Tasnime Akbaraly : « En 2010, j’ai obtenu un poste de chargée de recherche à l’INSERM (Institut national de la santé et de la recherche médicale). La même année, l’Agence nationale de recherche m’a attribué un financement pour un programme maladie d’Alzheimer et aux maladies apparentées intitulé Crescendo (Réserve cognitive et endophénotypes cliniques). Le projet Crescendo vise à identifier les déterminants de l’hétérogénéité du vieillissement cérébral en étudiant le rôle de la réserve cognitive et les phénomènes de plasticité cérébrale.

C’est sur ce projet que je travaille actuellement, avec pour objectif l’identification de biomarqueurs d’imagerie cérébrale de la réserve cognitive et ainsi une meilleure connaissance des mécanismes de résilience du vieillissement cérébral pathologique. »

Projets de recherche

Qu’appelle-t-on stress oxydant ?

De manière naturelle et constante, notre organisme produit des substances toxiques issues de l’oxygène que nous respirons et appelées radicaux libres. Dans le même temps notre corps est capable de mettre en place des défenses pour éviter que ces radicaux libres n’endommagent trop les cellules. Mais cet équilibre est fragile et il arrive la production de ces radicaux libres soit excessive ce qui entraine une oxydation des cellules, principale causes principale du vieillissement cérébral. C’est pourquoi les chercheurs se penchent sur les facteurs antioxydants qui permettraient de ralentir ce processus.

Qu’appelle-t-on réserve cognitive ?

La réserve cognitive se définit par la capacité d’un individu à développer des stratégies alternatives nouvelles permettant de compenser un déficit de traitement de l’information due à une lésion cérébrale. Ce concept de réserve a été développé pour comprendre et analyser les différences observées entre l’existence de lésions liées au vieillissement normal ou pathologique (maladie d’Alzheimer) et la variabilité de leur expression clinique (comme les performances cognitives).